ブルーベリーとアントシアニンの健康効果についての最新研究

本記事では、2019年7月22日にオックスフォード大学出版の論文雑誌[Advances in Nutrition]で掲載された、ブルーベリーの健康に対する効果についての研究を紹介いたします。

巷にあふれるブルーベリーの健康に関する情報には企業のマーケティング意図などが反映されており、一般の方が正確な事実を知ることは困難を極めます。

やはり、正確な情報を提供するためには一次情報源となる海外の査読付き論文をあたるのが適切だと判断ました。

専門用語などが出てくるため初心者向けの記事ではありませんが、あくまで学術的な研究に基づいた正確な情報を提供したいとの願いから本記事を執筆しました。

今回対象とする学術論文は[Recent Research on the Health Benefits of Blueberries and Their Anthocyanins]です。

この研究はブルーベリーの原産地である北米カナダの農務省[Agriculture and Agri-Food Canada]に所属する、Wilhelmina Kalt氏らによって行われました。

なお、今回の引用、翻訳にかかる著作権は、対象論文指定のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに基づきます。全文訳なので少し長いですが、正確な翻訳を心がけました。

目次

ブルーベリーとアントシアニンの健康効果についての最新研究

Recent Research on the Health Benefits of Blueberries and Their Anthocyanins

概要[Abstract]

Awareness of the human health benefits of blueberries is underpinned by a growing body of positive scientific evidence from human observational and clinical research, plus mechanistic research using animal and in vitro models. Blueberries contain a large number of phytochemicals, including abundant anthocyanin pigments. Of their various phytochemicals, anthocyanins probably make the greatest impact on blueberry health functionality. Epidemiological studies associate regular, moderate intake of blueberries and/or anthocyanins with reduced risk of cardiovascular disease, death, and type 2 diabetes, and with improved weight maintenance and neuroprotection. These findings are supported by biomarker-based evidence from human clinical studies. Among the more important healthful aspects of blueberries are their anti-inflammatory and antioxidant actions and their beneficial effects on vascular and glucoregulatory function. Blueberry phytochemicals may affect gastrointestinal microflora and contribute to host health. These aspects have implications in degenerative diseases and conditions as well as the aging process. More evidence, and particularly human clinical evidence, is needed to better understand the potential for anthocyanin-rich blueberries to benefit public health. However, it is widely agreed that the regular consumption of tasty, ripe blueberries can be unconditionally recommended.

人体におけるブルーベリーの効能は、観察調査、及び臨床研究、動物モデル及び試験管モデルを使用した機構研究による科学研究の結果により、ますます認知されるようになりました。ブルーベリーには豊富なアントシアニン色素をはじめ、多くの植物性化学物質が含まれています。アントシアニンは、ブルーベリーの健康機能に最も影響する植物化学物質だと言えるでしょう。疫学研究ではブルーベリー、またはアントシアニンを定期的に適度に摂取することで心血管疾患、死亡、及び2型糖尿病に対するリスクの低下、及び体重維持、神経保護機能の改善に効果があるとされており、この研究結果はバイオマーカーに基づく臨床研究により裏付けられています。ブルーベリーがもつさらに健康的な要素には抗炎症作用、抗酸化作用、及び血管と血糖の調整機能に対する効能があります。ブルーベリーに含まれる植物化学物質は胃腸の腸内細菌に影響し、健康を維効果があります。こういった側面は人体の老化のプロセスだけでなく、変性疾患や変性状態にも効果をもたらします。アントシアニンが豊富なブルーベリーが持つ公衆衛生上の可能性をより理解するためには、より多くのエビデンス、特に人体における臨床研究が必要です。しかし、熟したブルーベリーを定期的に消費することは無条件に良いことだということは広く知られています。

はじめに[Introduction]

Blueberries were first popularized as a “super fruit” due mainly to the high in vitro antioxidant capacity of their abundant polyphenolic compounds. However, direct antioxidant action of polyphenolic compounds in situ appears unlikely due to their poor bioavailability (1). Nonetheless, research regarding foods for health performed during the past 2 decades has revealed a multitude of ways in which blueberries are bioactive and beneficial to health.

An increasing body of evidence suggests that blueberries and anthocyanins reduce biomarkers and risk of diseases that constitute major socioeconomic burdens, including cardiovascular disease (CVD), type 2 diabetes mellitus (T2DM), and neurological decline. In these observational analyses, anthocyanins often provide benefits over and above other plant food phytochemicals, including other flavonoids (2–6). The intake of even moderate amounts of blueberries (approximately one-third cup) and anthocyanins (<50 mg) daily is associated with disease risk reduction (2–4, 6–9). In this narrative, research on the role of blueberries in cardiometabolic health, neuroprotection, vision, and food processing is reviewed. Observational evidence is presented along with results from human clinical studies, and from animal and in vitro research. Over half of the nearly 200 papers cited in this review were published in the last decade. Blueberry research is the primary focus of this review; however, anthocyanin literature is also discussed where relevant. Interest continues to grow in the potential human health benefits of blueberries.

ブルーベリーは、最初にその豊富なポリフェノールと高い抗酸化作用により「スーパーフルーツ」として知られるようになりました。しかし、本来ポリフェノール化合物の直接的な抗酸化作用はその生物学的利用能の低さにより起こることはありません(1)。それにも関わらず、過去20年間に行われた健康食品に関する研究では、ブルーベリーが生理活性物質であり、健康に有益であるという多くの事実を明らかにしました。多くの証拠が、ブルーベリーとアントシアニンには心血管疾患(CVD)、2型糖尿病(T2DM)、神経衰弱を含む社会経済的な負担となる疾患のバイオマーカーとリスクを減らすことを示しています。観察分析においては、アントシアニンは他の食品のフラボノイドを含む植物性化学物質より多くの効果があることが頻繁に報告されています(2-6)。中程度のブルーベリー(約3分の1カップ)、及びアントシアニン(<50mg)を毎日摂取するだけでも病気のリスクを減少させることがわかっています(2-4, 6-9)。本稿では、心血管の健康、神経保護、視力、及び食品加工におけるにおけるブルーベリーの役割をレビューしています。観察調査による研究結果は、人体における臨床研究の結果、動物及び試験管研究の結果と共に提示されます。このレビューで引用されている約200の論文の半数以上は過去10年の間に発表されています。ブルーベリーの研究は、このレビューの中心です。ただし、関連がある場合、アントシアニンの論文についても議論をしています。ブルーベリーの持つ潜在的な人体への健康効果に対する関心は高まっているのです。

一般知識[Current Status of Knowledge]

ブルーベリーの種類と成分[Blueberry species and composition]

Blueberry species of commercial importance include highbush blueberry (Vaccinium corymbosum L.), rabbiteye blueberry (V. virgatum Aiton), lowbush blueberry (V. angustifolium Aiton), and European bilberry (V. myrtillus L.). Blueberries are one of the richest sources of anthocyanins among common fruits (10–12) (Table 1). Anthocyanins are the pigments that confer the red, blue, and purple coloration to ripe berries. During berry ripening, anthocyanin content rises dramatically to provide a visual cue to distinguish between early to fully ripe fruit (13).
Among a selection of 80 highbush and 135 lowbush blueberry phenotypes, 90% of the phenotypes spanned a 1.6-fold range in anthocyanin concentration (14). Among the total 215 blueberry phenotypes, the range between the 10th and 90th percentiles of cyanidin-3-glucoside equivalents/g fresh weight was 0.925 to 2.1 mg (14).

流通している主なブルーベリーにはハイブッシュブルーベリー(Vaccinium corymbosum L.)、ラビットアイブルーベリー(V. virgatum Aiton)、ローブッシュブルーベリー(V. an- gustifolium Aiton)、及びヨーロッパブルーベリー(V. myrtillus L.)が含まれます。ブルーベリーには一般的な果物の中で最も多くのアントシアニンが含まれています(10-12)(表1)。

【表1】米国で一般的に消費される果物の総アントシアニン濃度

果物名部位・補足説明サンプル数(個)アントシアニン量(mg/100g)
りんご赤い皮612
りんご黄色い皮20
バナナ-0
ブラックベリー4245
ブルーベリーハイブッシュ系7387
ブルーベリーローブッシュ系1487
マスクメロン-0
さくらんぼ4122
ぶどう赤い皮と果肉527
ぶどう紫の皮と果肉1120
キウイオレンジ色の果肉-0
ネクタリン黄色い皮515
オレンジ赤い皮-0
プラム黒い皮10
プラム220
プラム2116
ラズベリー592
いちご821
スイカ-0

アントシアニンは熟した果実に赤、青、紫の色を付ける色素です。ブルーベリーが熟す間、アントシアニンの含有量は劇的に上昇し、どの果実が熟しているかを視覚で判別できる合図になります(13)。ハイブッシュブルーベリーの80、ローブッシュブルーベリーの135の遺伝子表現型のうち、90%のアントシアニン濃度は1.6倍の範囲に及んでいます(14)。計215ブルーベリーの遺伝子表現型のうち、シアニジン 3-グルコシド相当量/gにおける10パーセンタイルと90パーセンタイルの間の生体重の範囲は0.925~2.1mgです(14)。

ブルーベリーのポリフェノール成分[Blueberry polyphenolic compounds]

Anthocyanin flavonoids account for up to 60% of the total polyphenolics in ripe blueberries (13). Therefore, anthocyanins probably make the greatest contribution to blueberry health benefits. Blueberry polyphenolic compounds include both flavonoid and nonflavonoid types. Other classes of flavonoids found in blueberries include proanthocyanidins (15, 16) and flavonols (17, 18). Abundant nonflavonoid polyphenolic compounds in blueberries are the hydroxycinnamic acid esters (especially chlorogenic acid) (16, 17, 19, 20).

アントシアニンフラボノイドは、熟したブルーベリーの総ポリフェノール量の最大60%を占めています(13)。つまり、アントシアニンはブルーベリーの健康効果にとって最も重要だと言えるでしょう。ブルーベリーのポリフェノール成分には、フラボノイドと非フラボノイドの両タイプが含まれています。ブルーベリーの他のクラスのフラボノイドには、プロアントシアニジン(15、16)及びフラボノール(17、18)が含まれます。非フラボノイドポリフェノール成分の多くは、ヒドロキシケイ皮酸エステル(特にクロロゲン酸)です(16、17、19、20)。

アントシアニンの生物学的利用能[Anthocyanin bioavailability]

Associating the in vivo metabolites of anthocyanins with health outcomes has been difficult. After ingestion, anthocyanins are converted to a large number of products via chemical events and human and microbial metabolism. Clearance time for anthocyanin metabolites varies widely (21, 22). To illustrate, within 6 h after humans ingested 13C-labeled anthocyanin, substantial 13C-labeled CO2 was detected in exhaled breath, which demonstrated rapid and complete anthocyanin catabolism. However, >50% of the 13C still remained in the body after 48 h (21). Anthocyanins and their phase 2 metabolites persist in urine long after anthocyanin intake (23), probably due to their transport in bile (24, 25). Also, anthocyanins and their metabolites become localized in body tissues (24, 26–29). Due to the catabolic action of gastrointestinal microflora on anthocyanins and other food polyphenolics, phenolic acid products are very abundant in the large intestine (30).

アントシアニンの代謝物質と健康への関連付けは難しいものでした。アントシアニンは摂取後、化学反応とヒト、及び微生物による代謝を通し、多くのものに変換されます。アントシアニン代謝物質の変換時間は大きく異なります(21、22)。例えば、ヒトが13C標準アントシアニンを摂取して6時間以内に、実質的に13C標準二酸化炭素が検出され、素早く完璧なアントシアニンの異化作用が示されました。しかし48時間後も13C標準アントシアニンの50%異常が体内に残っていました(21)。アントシアニンと代謝解毒第II相は、おそらく胆汁への移動のため、アントシアニンの摂取後も長時間尿中に残ります(23、24、25)。また、アントシアニンとその代謝物は体の組織内に分散されます(24、26-29)。アントシアニンの胃腸管ミクロフローラ、及び他の食物ポリフェノールに対する異化作用により、フェノール酸は大腸に集中します(30)。

心血管の健康に対する効果[Cardiovascular Health]

心血管の健康、ブルーベリー、アントシアニンに対する集団研究[Population studies in cardiovascular health, berries, and anthocyanins]

The association between a higher anthocyanin intake and reduction in all-cause mortality risk in a meta-analysis of 6 studies was principally due to a decreased cardiovascular mortality risk (31). Similar findings were reported in a meta-analysis of total CVD (RR: 0.89; 95% CI: 0.83–0.96) (32). In 3 cohort studies, a higher anthocyanin intake was associated with an ~25% reduced risk of coronary artery disease, including fatal and nonfatal myocardial infarction (33, 34). Higher intakes of blueberries, strawberries, and total anthocyanins were all associated with a 32% lower rate of myocardial infarction, and this association was independent of established risk factors (2). However, in 2 prospective cohort studies no association was found between anthocyanin intake and stroke risk (34, 35).

Higher anthocyanin intake was associated with an ~8–10% reduction in hypertension risk in 5 cohort studies (3, 36, 37). A higher anthocyanin intake was associated with a 10% lower risk of incident hypertension in a cohort of over 87,000 participants examined over a period of 14 y (3). The greatest risk reduction was observed in women aged ≤60 y (3). One biomarker, vascular stiffness, was measured in a cross-sectional study of 1898 carefully phenotyped twins. In this study, a clinically relevant improvement in vascular modulation, measured using pulse wave velocity, was associated with greater anthocyanin intake (6).

6つの研究のメタ分析におけるアントシアニン摂取量の増加と、死亡リスクの減少との関連は、主に心血管に関する死亡リスクの減少によるものでした(31)。また、全ての心血管疾患におけるメタ分析でも同様の結果が報告されました(RP:0.89; 95%CI:0.83-0/96)(32)。3つのコホート研究では、アントシアニンの摂取量が多いほど、致死性、及び非致死性心筋梗塞を含む冠動脈疾患のリスクを約25%減少させることが示されました(33、34)。ブルーベリー、イチゴ、及びアントシアニンの摂取量が増えると心筋梗塞の発生率が32%低下し、この関連性は既存の独立リスクファクターとは無関係であることが分かりました(2)。しかし、2つの前向コホート研究ではアントシアニンの摂取と脳卒中リスクの間に関連性は見つかりませんでした(34、35)。5つのコホート研究ではアントシアニンの摂取量を増やすことで、高血圧リスクを約8~10%減少させることを示しました(3、36、37)。14年間にわたり調査された87,000人を超える参加者のコホート研究で、アントシアニンを多く摂取することで高血圧症のリスクが10%低下することが示されました(3)。60歳以下の女性においては最大のリスク低下が観察されました(3)。1898の双生児の遺伝子表現型に関する横断研究においては、バイマーカーである血管硬直が見つかりました。この研究において、脈拍伝播速度を使用し測定された血管機能の臨床的な改善にはアントシアニンの摂取量の増加が関係していました(6)。

心血管疾患、肥満、ベリー、及び体重維持に関する集団調査[Population studies in CVD, obesity, berries, and weight maintenance]

Obesity and overweight are major contributors to CVD risk (38). Even minor weight gain can increase the risk of hypertension (39) and CVD (40, 41). Reducing BMI by 1–3 kg/m2 was associated with a 2–13% lower risk of CVD events (41) and mortality (42). In a comparison of intakes of 16 common fruits, the highest blueberry intake was associated with the least weight gain (−0.64 kg over 4 y) in a prospective study of over 133,000 men and women followed for ≤24 y (43). Among 6 classes of flavonoids, a higher anthocyanin intake had the strongest association with less weight gain (−0.1 kg per 10 mg anthocyanins) in a study of 124,000 individuals (44).

Greater anthocyanin intake was associated with 3–9% lower fat mass and less central adiposity in healthy female twins (n = 2734) (45) based on body composition assessment using DXA (46). In this study, the twin with the higher blueberry intake had a lower fat mass ratio than the co-twin (45). Results of the twin studies are most interesting because they are independent of genetic and common environmental factors.

肥満や太り過ぎは心血管疾患リスクの主な要因です(38)。体重が少し増えるだけでも、高血圧(39)及び心血管疾患(40、41)のリスクを高める可能性があります。BMIを1〜3kg/㎡減らすことができれば、心血管疾患の発生リスク(41)及び死亡のリスク(42)を2~13%減らすことができます。24年に渡る13.3万人以上の男女を対象にした予測試験では、16種類の果物の摂取量を比較すると、ブルーベリーの摂取が体重増加を最も抑えることができる(4年間で-0.64kg)ということが分かっています(43)。12.4万人を対象にした6クラスのフラボノイドでは、アントシアニンの摂取量が多くほど、体重増加が少ない(アントシアニン10mgあたり-0.1kg)ことがわかりました(44)。
DXAを用いた身体組成評価に基づき、アントシアニン摂取量を増加は、双子の女性(n=2734)の脂肪量を3~9%減らし、内臓脂肪を減少させました(46)。この研究では、ブルーベリーの摂取量が多かった双子のうちの一人が、もう一人よりも脂肪質量比が低かったことを示しています(45)。双子に関する研究結果は、遺伝的、及び一般的な環境要因の影響を受けないため、最も興味深いものです。

心血管の健康に対する臨床研究[Clinical studies in cardiovascular health]

In clinical research on blueberries, subjects most often have some CVD risk (e.g., metabolic syndrome markers, T2DM). In a placebo-controlled study of 58 diabetic patients, blueberry intake led to a decline in LDL cholesterol, triglycerides, and adiponectin and an increase in HDL cholesterol (47). Intake of purified anthocyanin for 12 wk by 150 hyper-cholesterolemic subjects was associated with an increase in HDL cholesterol and a decrease in LDL cholesterol as well as improved endothelial function (brachial flow-mediated dilation) (48). Then, after 24 wk of anthocyanin intake by the same 150 hypercholesterolemic patients, a reduction was documented in inflammatory markers, including serum high-sensitivity C-reactive protein, soluble vascular adhesion molecule-1, and plasma IL-1β (49).

Arterial stiffness was reduced and both systolic and diastolic blood pressure were decreased by 5–6% after 8 wk of blueberry intake in women with pre- and stage 1 hypertension (50, 51). Similar benefits were observed in middle-aged unmedicated men with CVD risk factors (51). In subjects with metabolic syndrome, vascular endothelial function was improved although blood pressure was unaffected by blueberry intake for 6 wk (52). In a blueberry study examining participants with metabolic syndrome (n = 115), after 6 mo of taking either 0, 75, or 150 g, biomarkers of cardiometabolic function were unchanged in the group taking 75 g blueberries daily. However, the group taking 150 g blueberries daily had sustained improvements in vascular function and lipid status. Insulin resistence was not affected by either dose of blueberries (53). Some clinical studies have reported little to no effect of blueberry intake on blood pressure (54, 55). In contrast to these long-term studies, in a 6-h acute study design, blueberry intake was associated with short-term improvements in vascular function measured by flow-mediated dilation in 21 healthy men (56).

ブルーベリーの臨床研究では、被験者のほとんどに何らかの心血管疾患リスク(例えばメタボリックシンドロームの遺伝子マーカー、2型糖尿病)を持っています。58人の糖尿病患者を対象としたプラセボ比較試験では、ブルーベリーを摂取することにより、LDLコレステロール、トリグリセリド、およびアディポネクチンが減少し、HDLコレステロールが増加することがわかりました(47)。150人の高コレステロール血症患者が12週間精製アントシアニンを摂取することで、HDLコレステロールの増加、LDLコレステロールの減少、さらに内皮機能の改善(上腕におけるFMD検査による)することが判明しました(48)。次に、この150人の高コレステロール血症患者に24週間アントシアニンを摂取させた後に、血清高感度C反応性蛋白、可溶性血管細胞接着分子-1、および血漿IL-1βを含む炎症マーカーの数値減少が記録されました(49)。
高血圧前症及びステージ1の高血圧の女性においては、ブルーベリーを8週間摂取した後に、動脈硬化の減少が見られ、収縮期血圧、拡張期血圧の両方が5~6%低下しました(50、51)。心血管疾患のリスク因子を持つ中年男性にも同様の効果が観察されました(51)。メタボリックシンドロームを対象とした試験では、6週間のブルーベリーの摂取により血圧には変化が表れませんでしたが、血管内皮機能の改善が見られました(52)。メタボリックシンドロームの参加者(n=115)を対象とした研究では、ブルーベリーを0g、75g、150gを6ヶ月間摂取したグループにおいて、75g摂取したグループでは心臓代謝機能のバイオマーカーに変化はありませんでした。しかし、毎日150 gのブルーベリーを摂取したグループでは、血管機能と脂質状態が持続的に改善されました。インスリン抵抗性はいずれのグループにおいても影響を受けませんでした(53)。複数の臨床研究においてブルーベリーの摂取は血圧にほとんど影響を与えないと報告しています(54、55)。この長期的な研究とは対照的に、6時間の急性試験デザインでは、ブルーベリーの摂取することで、F M D検査において21人の健康な男性の血管機能の短期的な改善に関連が見られました(56)。

心血管への効果[Mechanisms of cardiovascular benefit]

Blueberries and anthocyanins benefit cardiovascular health via antioxidant and anti-inflammatory effects (49, 57) positive effects on plasma lipid levels, and modulation of glucose metabolism and endothelial function (see reviews, 58, 59). Blueberries protect vasculature in various ways that can be detected by vascular responsiveness, blood pressure, and arterial stiffness (18, 50–52, 60). These benefits may involve NO metabolism (53, 61) and effects on endothelium composition (62) and plasma lipids (47, 48, 63). Most often, cardiovascular research models employ a relevant stress treatment (e.g., diet or disease) or examine a population with existing risk condition(s).

Nonflavonoid catabolites of berry anthocyanins predominate in the large intestine (1) and could interact with the microbiota to elicit anti-inflammatory or other responses that contribute to cardioprotective benefits (64). Blueberry supplementation modified the colonic microflora of rats (65, 66). By use of gene sequencing, 3 new phyla and 22 new genera of micro-organisms were found to be specifically associated with blueberry feeding (66). These gene changes accounted for ~9% of the entire genome and were associated with species in the intestinal mucin layer, as well as better protection from bacterial invasion and greater capacity for xenobiotic metabolism (66). In a study with high-fat–fed rats, blueberry intake moderated the negative effects of the high-fat diet on inflammation and insulin signaling and also led to modification of the gut microbiota (67).

ブルーベリーとアントシアニンは抗酸化作用と抗炎症作用(49、57)、血漿脂質レベル、グルコース代謝と内皮機能の調節に良い影響を与えることにより心血管の健康的な効果を与えます (レビュー58、59を参照)。ブルーベリーは血管反応、血圧、動脈硬化に対し様々な方法で血管を保護します(18、50-52、60)。この効果には肥満の回避(53、61)、内皮構成(62)、及び血漿脂質(47、48、63)への影響が含まれています。多くの場合、心血管の研究モデルはストレス治療(例:食事や病気)を使用するか、既存のリスクの状態を保有する集団を調査します。ブルーベリーに含まれるアントシアニンである非フラボノイド化合物は大腸で優位に働き(1)、細菌叢と相互に作用し、抗炎症、または心臓保護効果のある他の作用を誘発する場合があります(64)。ブルーベリーの摂取はラットの結腸細菌叢に変化をもたらしました(65、66)。遺伝子配列を使用することにより、ブルーベリーを摂取することにより微生物の3つの階級及び22の属性に特異的な関連が見られました(66)。このような遺伝子の変化は全遺伝子情報の約9%を占め、細菌の侵入から体を守る異物代謝の能力と同じように、腸ムチン層への関連が見られました(66)。高脂肪食摂取ラットの研究において、ブルーベリーを摂取することは、炎症やインスリンシグナル伝達に関する高脂肪食による悪影響を緩和させ、腸内細菌叢を変化させることにもつながっています(67)。

糖尿病予備軍と2型糖尿病[Prediabetes and T2DM]

2型糖尿病、ブルーベリー、アントシアニンに対する集団研究[Population studies in T2DM, blueberries, and anthocyanins]

Prediabetes and T2DM affect ~100 million adults in the United States (68). Both prediabetes and T2DM are characterized by poor response to insulin stimulation (i.e., insulin resistance) leading to inefficient glucose uptake and metabolism in insulin-sensitive tissues (69). Of all the fruits analyzed in 3 prospective studies, blueberries provided the strongest association, with T2DM risk reduction of 26% (RR: 0.74; 95% CI: 0.66–0.83) (70). In the same cohorts, when the intake of habitually consumed flavonoids (flavonols, flavones, flavanones, flavan-3-ols, and anthocyanins) was examined, intake of anthocyanins and particularly blueberries provided a similar degree of risk reduction of 23% with consumption of ≥2 servings weekly or ≤1 serving monthly. There was no association found between the intake of total flavonoid or other flavonoid groups and reduced T2DM risk (4).

A meta-analysis of data from 3 US cohorts associated T2DM risk reduction with higher intake of anthocyanins (RR: 0.85, 95% CI: 0.80–0.91) and berry fruits (RR: 0.82, 95% CI: 0.76–0.89) (71). A similar association between T2DM risk reduction with greater anthocyanin intake was determined in a Polish cohort (RR: 0.68, 95% CI: 0.48–0.98) (72). In a cross-sectional study in women, higher habitual intake of anthocyanins and flavones was associated with improvements in insulin resistance, whereas only anthocyanin was associated with a decrease in inflammation and high-sensitivity C-reactive protein (8). Obesity is positively associated with T2DM risk (73). Greater blueberry and anthocyanin intake is associated with less weight gain during aging (43–45) and therefore would support reduced T2DM risk. Notably, not all observational studies identified an association of anthocyanin or berry intake with reduced T2DM risk (74, 75).

糖尿病予備軍と2型糖尿病はアメリカの成人1億人に関係する病です(68)。糖尿病予備軍と2型糖尿病はどちらもグルコースの取り込みと代謝機能を促すインスリン刺激に対する反応が弱い(つまり、インスリン抵抗性が低い)ことを特徴としています(69)。3つの予測試験で分析された全果物の中で、ブルーベリーは2型糖尿病のリスクを26%減らすことがわかりました(RR: 0.74; 95% CI: 0.66–0.83)(70)。同じコホート研究で、習慣的にフラボノイド(フラボノール、フラボン、フラバノン、フラバン-3-オール、アントシアニン)を摂取した場合、アントシアニン、特にブルーベリーは月1回以上、週2回までの摂取で2型糖尿病の23%のリスク低下と同様の結果をもたらしました。フラボノイド全体、及び他のフラボノイドグループの摂取と2型糖尿病リスク低下との間に関連性は見つかりませんでした(4)。
アメリカで行われた3つのコホート研究のメタ分析では、アントシアニン(RR: 0.85, 95% CI: 0.80–0.91)とブルーベリー(RR: 0.82, 95% CI: 0.76–0.89)の摂取量の増加が2型糖尿病リスクの低下と関連づけられました(71)。同様に、ポーランドのコホート研究(RR: 0.68, 95% CI: 0.48–0.98)では、2型糖尿病リスクの低下とアントシアニン摂取量との関係性が測定されました(72)。女性を対象にした横断研究では、アントシアニンとフラボンを習慣な摂取量を増やすことがインスリン抵抗性の改善と関連していることがわかりましたが、アントシアニンの摂取のみが炎症の改善と、高感度C反応性タンパク質の保護への関連が見られました(8)。肥満は2型糖尿病と深く関係しています(73)。ブルーベリーとアントシアニンの摂取量を増やすほど、加齢時の体重増加を抑えることができ(43-45)、2型糖尿病にかかるリスク低下をサポートすることができます。特に、全ての観察研究がアントシアニン、またはブルーベリーの摂取と2型糖尿病の罹患リスク低下の関連性を特定したものではありません(74、75)。

2型糖尿病の臨床研究[Clinical studies in T2DM]

In a placebo-controlled study of obese, insulin-resistant adults, insulin sensitivity was greater after 6 wk of blueberry intake (76). Insulin sensitivity was assessed using a hyperinsulinemic-euglycemic clamp, which directly measures whole-body glucose disposal (77).

Anthocyanin extract from bilberry and black currant (80 mg daily) improved insulin sensitivity (HOMA-IR), plasma lipid profiles, and reduced plasma markers of oxidative stress among 58 T2DM patients compared to placebo (47). When glucose-modulation effects were examined in a T2DM population after a single oral dose of either placebo or 0.47 g standardized bilberry extract containing 36% (w/w) anthocyanins, bilberry intake lowered plasma glucose and insulin AUC in the oral glucose tolerance test (78). In a 12-wk trial of 54 overweight young adults, replacing 50 g carbohydrate with 50 g blueberries daily produced favorable reductions in body weight (BW), insulin, cholesterol, and other metabolic factors (63).

肥満プラセボ対象研究でのインスリン対応性は、ブルーベリーを6週間摂取した後に、インスリン受容性の向上という形で表れました(76)。インスリン対応性は、全身におけるグルコース処理を測定する正常血糖高インスリンクランプ法を使用し評価を行いました(77)。ビルベリーと黒スグリのアントシアニン抽出物(80mg/日)を摂取することでインスリン感受性(HOMA-IR)、血清脂質プロファイルを改善し、58名の2型糖尿病患者の血漿マーカーにおける酸化ストレス値を減少させました(47)。36%(重量比)のアントシアニンを含むプラセボ、または0.47gのビルベリー抽出物を経口投与した後、2型糖尿病患者の集団でグルコース代謝効果を調べると、経口ブドウ糖負荷試験により、ビルベリーの摂取により血漿グルコースとインスリンAUCが低下したことがわかりました(78)。54名の若年層の肥満成人を対象とした12週間の試験で、炭水化物50gをブルーベリー50gに置き換えることで、体重、インスリン、コレステロール、そしてその他の代謝に関する因子が有利に減少することがわかりました(63)。

2型糖尿病の動物、及び機構研究[Animal and mechanistic studies in T2DM]

Rodents with a phenotype and metabolic features of prediabetes and T2DM, plus diet-induced obesity, are often used to investigate mechanisms of action. C57BL/6 mice fed a high-fat (60%) diet for 8 wk had better insulin sensitivity when blueberries were added to the high-fat diet (79). Also, the glucose AUC of the mice fed a high-fat diet plus blueberries was similar to that of mice fed the low-fat diet (79).

In a study where Zucker fatty rats were fed a high-fat (45%) or low-fat (10%) diet, after 12 wk rats receiving a high-fat diet plus 2% blueberries and those fed a low-fat diet had better metabolic markers than mice fed a high-fat diet without blueberries. At that time rats fed a high-fat diet plus blueberries had better measures of fasting insulin levels, insulin resistance (HOMA-IR), and glucose AUC than high-fat–fed controls (80). Blueberry intake reduced markers of metabolic syndrome and adiposity in high-fat–fed, obesity-prone rats (80).

Insulin resistance (HOMA-IR) and glucose tolerance in obese mice were improved after 12–15 wk of diet supplementation with blueberries (81–83). Obese hyperglycemic mice that consumed blueberry powder that was sorbed and concentrated on defatted soybean flour had improved oral glucose tolerance and fasting glucose concentration, compared to controls (83).

Several but not all biomarkers of glucose metabolism were normalized by blueberry intake in obese Zucker rats (84). In other obese rodent studies, blueberry intake improved glucose tolerance (85) or not (86), and in some studies insulin responses were not improved (65, 84, 85, 87). However, in high-fat–fed mice, inflammatory markers and hypertension that are associated with obesity were mitigated (87).

Berry intake supports the growth of favorable mucin-producing bacteria that can protect of the lining of the gastrointestinal tract, which may mitigate lower intestinal and systemic inflammation and improve metabolic outcomes (88, 89).

作用秩序の調査には糖尿病予備軍及び2型糖尿病の遺伝子表現型と代謝の特徴に加え、食事を起因とした肥満を持つ齧歯類が頻繁に使用されます。8週間にわたり高脂肪(60%)の食事を与えられたC57BL/6のマウスは、食事にブルーベリーを加えることで、インスリン感受性が向上を示しました(79)。また、高脂肪食にブルーベリーを加えたマウスのグルコースAUCは、低脂肪食を与えたマウスのグルコースAUCと同様でした(79)。肥満モデルのラット対し高脂肪(45%)または低脂肪(10%)の食事を与える研究では、12週間の間ラットに高脂肪食と2%のブルーベリーを与る。低脂肪食を与えられラットはブルーベリーを含まない高脂肪食を与えられたラットよりも優れた代謝マーカーを示しました。その際、高脂肪食にブルーベリーを加えて食べていたラットは、高脂肪食のみを食べていたラットと比較し、空腹時のインスリン値、インスリン抵抗性(HOMA-IR)、及びグルコースAUCの測定値が優れていました(80)。ブルーベリーの摂取により、高脂肪食を食べる太りやすいラットのメタボリックシンドロームと肥満症のマーカーが減少したのです(80)。肥満型ラットのインスリン抵抗性(HOMA-IR)及び耐糖能力は、ブルーベリーを12~15週間摂取した後に改善されました(81-83)。
脱脂肪大豆粉に混ぜ込まれた濃縮ブルーベリーパウダーを摂取した肥満型高血糖症のラットは、そうでないラットと比較し経口耐糖能力と空腹時のグルコース濃度の改善が見られました(83)。肥満モデルのラットの複数のグルコース代謝のバイオマーカーはブルーベリーの摂取により正常化しましたが、しかし全てが改善されたわけではありません(84)。他の肥満型ラットの研究では、ブルーベリーの摂取により耐糖能力が改善されたもの(85)、または改善されなかったもの(86)が存在します。また一部の研究ではインスリン反応に改善が見られませんでした(65、84、85、87)。しかし、高脂肪食を与えられたラットでは、肥満に関連する炎症マーカーと高血圧の軽減が見られました(87)。ブルーベリーの摂取は腸管、及び全身の炎症を軽減させ、代謝を改善し、消化管の内部を保護するムチン産生菌の増殖を助けます(88、89)。

神経保護、認知能力、及びブルーベリー[Neuroprotection, Cognition, and Blueberries]

神経科学、ブルーベリー、アントシアニンに対する集団研究[Population studies in neuroscience, blueberries, and anthocyanins]

In a pooled analysis of 2 US cohort studies which examined almost 150,000 people, lower Parkinson disease risk was associated with the highest quintile of anthocyanin (RR: 0.76) and berry (RR: 0.77) intake (P = 0.02) (90). In a prospective analysis of 16,000 women in the Nurse’s Health Study, greater intake of blueberries and strawberries was associated with slower rates of cognitive decline in older adults, with an estimated delay in decline of about 2.5 y (5).

The risk for Alzheimer disease and other dementias is associated with cardiovascular and metabolic health risk biomarkers, including obesity and insulin resistance in midlife (91–93). Inasmuch as anthocyanins are protective against CVD and T2DM risks, greater anthocyanin intake may be associated with reduced risk of Alzheimer-type dementia in late life.

約15万人を対象としたコホート研究のプール分析では、パーキンソン病のリスクの低さはアントシアニン(RR: 0.76)、とベリー(RR: 0.77)の摂取量(P = 0.02)は最も高い五分位値と関連が見られました(90)。看護師健康調査での16,000人の女性を対象にした前向き研究では、ブルーベリーとイチゴの摂取量が増えると、高齢者の認知機能低下速度が2.5年遅くなることがわかりました(5)。アルツハイマー及び他の認知症のリスクは、中年期の肥満やインスリン抵抗性を含む心血管、及び代謝のバイオマーカーに関係しています(91-93)。アントシアニンは心血管の疾病リスクおよび2型糖尿病リスクを防ぐため、アントシアニンの摂取量が多いほど、晩年のアルツハイマー型認知症のリスクが低下させることができる可能性があります。

神経科学とブルーベリーの臨床研究[Clinical studies in neuroscience and blueberries]

Cognitive performance in elderly adults improved after 12 wk of daily intake of blueberry (94) or Concord grape (95) juice. Better task switching and reduced interference in memory was found in healthy older adults after 90 d of blueberry supplementation (96). Blueberry powder intake led to modest benefits in memory performance and subjective improvements in everyday function among 39 older adults with cognitive complaints (97). These kinds of improvements reflected better executive ability (97). Interestingly, relatively modest benefits were found in cognitively unimpaired older adults (96, 97) compared with benefits measured in participants with mild cognitive impairment.

After 12 wk of blueberry consumption, greater brain activity was detected using magnetic resonance imaging in healthy older adults during a cognitive challenge. The detection was associated with enhanced perfusion in regions mediating cognitive function (98). Similarly, during a memory test, regional blood oxygen level-dependent activity detected by MRI (99) was enhanced in the subjects taking blueberry, but not in those taking placebo. All subjects in this study had mild cognitive impairment (99).

Cognitive benefits were detected in school-aged children in an acute study design where performance on a list-learning task was improved 2 h after consuming a single dose of blueberry powder but not placebo (100). Improvement in executive and long-term memory in children was associated with their intake of blueberry powder, with evidence of a dose-response (15 compared with 30 g powder) (101). In a crossover trial with children 7- to 10-y old, a single 30-g dose of blueberry powder produced enhanced executive performance on a timed and graded executive task (102).

Detecting cognitive benefits of blueberries in healthy children could be facilitated by tasks that involve a greater cognitive demand (102). Indeed, advancements in cognitive assessment tools will aid in examining specific populations. In particular, methods are needed to measure blueberry effects in cognitive domains involved in nonpathological aging, as opposed to domains affected by neuropathologies like Alzheimer disease. Statistical techniques such as covariate control and difference scores can help to identify the effects of phytochemicals like anthocyanins amid uncontrolled interindividual variation in factors such as cognitive capability, phase 2 metabolism, and intestinal microflora.

高齢者の認知能力は、毎日ブルーベリー(94)もしくはコンコードグレープ(95)のジュースを12週間にわたり摂取することで改善が見られました。健康な高齢者が90日間ブルーベリーを摂取するとタスク切り替え能力の向上、記憶障害の減少が見られました(96)。認知障害を有する39名の高齢者はブルーベリーパウダーを摂取することで、記憶能力と、日常機能に主観的な改善が見られました(97)。この改善は、実行能力の向上を反映しています(97)。興味深いことに、認知機能に障害のない高齢者と軽度の認知障害のある高齢者の間で測定された数値には、認知障害のある高齢者により効果的な結果が見られています(96、97)。認知障害のある高齢者がブルーベリーを12週間摂取した後に、磁気共鳴画像法を使用し観察を行った脳画像では、より活発な脳活動が見られました。この結果は認知機能を媒介する領域のかん流を強めることに関連しています(98)。同様に、記憶テストの間、MRIで検出された局所血中酸素レベル依存活動(99)は、ブルーベリーを摂取している被験者で強まりましたが、プラセボを摂取している被験者では変化が見られませんでした。この研究のすべての被験者は軽度の認知機能障害があります(99)。認知機能に関する効果は、プラセボではなく、学齢期の子供がブルーベリーパウダーを摂取した2時間後に学習テストの結果が向上するという急性試験デザインの調査で見られました(100)。子供の実行能力及び長期記憶能力の改善はブルーベリーパウダーの摂取との間に関連が見られ、要領反応の証拠もでています(15gと30gを比較)(100)。7歳から10歳の子供を対象とした交叉試験では30gのブルーベリーパウダーを投与するだけで、定時、及び段階的なタスク実行能力が向上しました(102)。
健康的な子供に対するブルーベリーの認知機能向上効果の発見は、より高度な認知機能は必要とされるタスクにおいて活用できる可能性があります(102)。実際に認知評価ツールの進歩は特定の集団における調査に役立っています。特に、アルツハイマー病など神経病理学に影響を受ける領域とは対照的に、非病理学的な老化に関する認知領域におけるブルーベリーの摂取効果を測定する方法が必要とされています。共変量制御やスコア差測定などの統計的手法は、認知能力、第2相代謝、腸内細菌叢などの要因が制御されない個人間変動の中でアントシアニンなどの植物化学物質の効果を特定するのに役立ちます。

ブルーベリーと脳に関する動物及び機構研究[Animal and mechanistic studies on blueberries and the brain]

Blueberries improved cognitive and motor performance of aged rats, making them comparable to young animals (103, 104). Similar age-related improvements were observed in old mice (105). Blueberry-related improvements in long-term spatial memory of rodents is widely reported (29, 105–108). Cognitive benefits of blueberries in tasks that engaged working memory and learning are also documented (105, 108, 109).

Blueberry supplementation protected middle-aged mice from deficits in cognitive performance related to a high-fat diet (110). This is interesting in light of the rising incidence of obesity-related metabolic disorders (111) and the association between cardiometabolic markers in middle-aged humans and Alzheimer dementia risk later in life (91–93).

Blueberry supplementation protected vulnerable brain regions, reduced deficits in spatial memory, and mitigated markers of inflammation and oxidative stress in a rat model of accelerated aging due to high-energy particle exposure (112, 113). In a cell culture model of kainic acid–induced inflammation, treatment with blueberry polyphenolic fractions led to improved calcium buffering and reduced hippocampal neuron loss (114). Blueberry supplementation correlated with increases in hippocampal cAMP response element–binding protein phosphorylation and concentrations of brain-derived neurotrophic factor and improved performance in spatial working memory tasks of old animals (115).

Blueberry feeding is reported to upregulate neurogenesis, neuroplasticity, brain-derived neurotrophic factor, and insulin-like growth factor 1 in aged (106) and in young (107) rodents. Blueberry anthocyanidin glycosides and their phase 2 metabolites can cross the blood–brain barrier and are detectable in various brain tissues (24, 27–29, 116, 117).

ブルーベリーは老齢のラットの認知の応力及び運動能力を改善し、若いラットに匹敵するものにまで引き上げました(103、104)。老齢マウスでも同様に年齢に関連する能力改善が観察されました(105)。齧歯類の長期空間記憶の改善に関するブルーベリーの関連性は広く報告されています(29、105-108)。作業記憶と学習タスクに関するブルーベリーの認知能力における効果は文書化もされています(105、108、109)。ブルーベリーの摂取は、中年のマウスが高脂肪食から受ける認知能力の低下を防ぎます(110)。これは肥満に関連して起こる代謝障害の発生率の上昇(111)及び、中年のヒトの心血管代謝マーカー、晩年のアルツハイマー型認知症の発症リスクとの関連性(91-93)を考慮すると興味深いものです。老化促進マウスモデルにおけるブルーベリー摂取は、脳の脆弱な領域を保護し、空間記憶の欠損を補完し、炎症と酸化ストレスマーカー値を緩和させました(112、113)。カイニン酸誘発性炎症の細胞培養モデルでは、少量のブルーベリーのポリフェノール摂取により、カルシウムの緩衝が改善され、海馬ニューロンの損失が減少しました(114)。ブルーベリーの摂取は、海馬のサイクリックAMP応答配列結合タンパク質のリン酸化と脳由来神経栄養因子の濃度増加と相関し、老齢動物の空間作業記憶課題のパフォーマンスを向上させました(115)。ブルーベリーの摂取は老齢(106)及び若い(107)齧歯類の神経形成、神経可塑性、脳由来神経栄養因子、およびインスリン様成長因子1を増加させることが報告されています。ブルーベリーのアントシアニジン配糖体、及びその第2相代謝物は、血液脳関門を通過し、様々な脳組織で検出されます(24、27-29、116、117)。

視力と目の健康におけるブルーベリーとアントシアニン[Blueberries and Anthocyanins in Vision and Eye Health]

視覚機能、網膜ストレス及びアントシアニン[Visual function, retinal stress, and anthocyanins]

During vision, light reaching the eye is wavelength-filtered through the cornea, lens, and vitreous humor and focused onto the neural retina. Then retinal photoreceptors convert light energy into an electrical signal that is transmitted to the brain’s visual centers via the axons of the retinal ganglion cells (RGCs).

The retina has the highest respiratory rate of any other mammalian tissue (118, 119) and is a significant source of oxidative stress. The outer segment of the retinal photo-receptor cell is rich in photopigments (opsin and 11-cis retinol) imbedded in membranes rich in polyunsaturated fatty acids which are constantly being renewed (120), thereby creating very favorable conditions for oxidative stress (121). Oxidative stress and cell proliferation are exacerbated by pathological responses to irradiation of the retina (122), neovascularization (123), and inflammation (124, 125). Markers of oxidative stress and inflammation increase with normal aging and can trigger a tissue-adaptive response (parainflammation) to restore homeostasis in the retina (126).

Although the retina is protected by an active blood–brain barrier at the retinal pigmentary epithelium (RPE), anthocyanins can be detected in ocular tissues. Anthocyanins were selectively distributed to ocular tissues after oral, intravenous, or intraperitoneal administration in rats and rabbits (26). In pigs fed diets containing 0%, 1%, 2%, or 4% (w/w) blueberries, anthocyanins were detected in the whole eye in a dose-dependent manner (127).

物を見るとき、目に届く光は角膜、水晶体、硝子体液を通して波長フィルタリングされ、神経網膜に焦点を合わせます。その後、網膜光受容体は光エネルギーを電気信号に変換し、網膜神経節細胞(RGC)の軸索を介して脳の視中枢に送られます。網膜は、他の哺乳類組織の中で最も呼吸数が多く(118、119)、酸化ストレスの主要因となります。網膜光受容細胞の外側には、多価不飽和脂肪酸が膜に埋め込まれた光色素(オプシンと11-シスレチノール)が豊富に存在し(120)、絶えず補給され続けるため、酸化ストレスに対し好条件を作り出しています(121)。酸化ストレスと細胞増殖は、網膜の照射(122)、新生血管生成(123)、及び炎症(124、125)に対する病的反応により悪化します。酸性ストレスと炎症のマーカーは、通常加齢と共に増加し、組織適応反応(パラ炎症)を引き起こし、網膜の恒常性を回復します(126)。網膜は網膜色素上皮(RPE)の活発な血液脳関門によって保護されていますが、アントシアニンは眼組織から検出されます。アントシアニンはラット、及びウサギに経口、静脈、または腹腔投与された後、眼組織内に分散されます(26)。0%、1%、2%、または4%(重量比)のブルーベリーを含む食事を与えたブタからは、目全体から用量依存的にアントシアニンが検出されました(127)。

アントシアニンと視力に関する集団研究[Population studies on anthocyanins and vision]

There are currently very few observational studies examining anthocyanin intake in relation to ocular disease risk. A higher total flavonoid intake was associated with a reduced risk of cataracts in a Finnish population of 10,054 subjects (128). In a prospective cohort study of >35,000 women aged ≥45 y, there was a significant association between blueberry intake and a reduced risk of incident total and visually significant age-related macular degeneration, but there was no association with incident cataract (H Sesso, Brigham and Women’s Hospital, personal communication, 2019). Although macular degeneration is the leading cause of visual impairment during aging in the developed world, there are no studies that examine anthocyanin intake in relation to macular degeneration.

現在、眼疾患リスクに関連しアントシアニン摂取を調査する観察研究はほとんど存在していません。フラボノイド摂取量を増やすことには、フィンランド人10,054人の白内障リスク低下との関連が見られました(128)。45歳以上の女性35000人を対象とした前向コホート研究では、ブルーベリーの摂取と疾病発生リスク及び加齢黄斑変性のリスク低下との間に有意な関連性が発見されましたが、白内障の発生リスクとの関連性はありませんでした(H Sesso, Brigham and Women’s Hospital, personal communication, 2019)。先進国において加齢による黄斑変性は視覚障害の主な原因となっていますが、黄斑編成に関連したアントシアニン摂取を調べる研究はありません。

ベリーアントシアニンと視覚に関する臨床研究[Clinical studies on berry anthocyanins and vision]

Compared to animal and in vitro research, there are relatively few clinical studies examining anthocyanin effects on human vision, particularly studies that adequately satisfy design criteria, including randomization, blinding, placebo control, and crossover, as previously described (129, 130). In normotensive glaucoma patients (n = 30), visual field defects were stabilized, ocular blood flow was improved, and plasma endothelin was normalized after 6 mo of daily intake of black currant anthocyanin (50 mg) (131). Similar benefits were observed in a trial in patients medicated for open-angle glaucoma, who received 25 mg anthocyanin daily for 2 y (132). Beneficial effects on intraocular pressure were also observed in a crossover study (n = 21) after only 4 wk of 50 mg daily intake (133).

Mirtogenol (bilberry and pine bark extract), corresponding to ~30 mg anthocyanin taken daily for 6 mo, provided additive benefit to ocular hypertensive patients (134), who were taking a widely used glaucoma treatment, prostaglandin F2a analog (Latanoprost) (135). The additive effect of Mirtogenol could have been due to normalization of capillary filtration, an antihypertensive effect related to vascular permeability. This effect was also suggested in a study of diabetic retinopathy patients using Tegens, a product similar to Mirtogenol (136). In a study of blueberries, the same protective effect was documented in an in vitro model of lipotoxicity-induced vascular endothelial dysfunction where greater NO bioavailability was linked to the blueberry effect (137).

An improvement in contrast sensitivity was associated with the intake of 510 mg bilberry anthocyanins daily in Tagen-F for 12 mo in human subjects with nonproliferative diabetic retinopathy (n = 88) (138). In a 1-mo crossover trial of 30 (139) and 60 normal subjects (140), anthocyanin intake was associated with an improved capacity for visual accommodation and a decrease in ocular fatigue of myopic subjects, possibly by improving contrast sensitivity.

Improvements were reported in dark adaptation threshold between highest dose and placebo, and visual accommodation shifts after a single dose ingestion of black currant concentrate at 12.5, 20, or 50 mg/dose (141). In two other recent crossover studies of normal-sighted adults (n = 60 and 72) there was no effect of blueberry juice intake on dark adaptation or dark-adapted visual acuity or contrast sensitivity, although a mild improvement in recovery time after retinal photobleaching was found (142). Interestingly, photobleaching recovery effects occurred with daily doses of either 7 or 346 mg blueberry anthocyanins and after both 3 and 12 wk of intake. In studies where low doses of anthocyanins were taken by healthy humans for a short term, there was no improvement in dark adaptation threshold, visual acuity, or contrast sensitivity (143–146), which conflicts with earlier research which reported such benefits (for review, see references 129 and 130).

動物及び試験管モデルを使用した研究と比較し、ヒトの視覚に対するアントシアニンの影響を調べる臨床研究、特に前述のようなランダム化、ブラインディング化、プラセボ制御、横断研究含む研究設計基準を適切に満たしたものは比較的少数です(129、130)。血圧が正常な緑内障患者(n = 30)では、黒スグリアントシアニン(50 mg)毎日6ヶ月間摂取すると、視野障害が安定し、眼血流が改善し、血漿エンドセリンの正常化が見られました(131)。開放隅角緑内障の治療を受けている患者が2年間毎日25mgのアントシアニンを摂取したところ同様の効果が観察されました(132)。眼内圧に関する効果は毎日50mgのアントシアニンを4週間のみ摂取した横断研究でも観察されました(n=21)(133)。アントシアニン~30mgに相当するミントロゲノール(ビルベリーと松の樹皮の抽出物)を6ヶ月間毎日摂取した場合、緑内障治療薬として広く使用されているプロスタグランジンF2a類似物を服用している抗眼圧症患者に付加的な効果をもたらしました(135)。ミントロゲノールの付加的な効果は、毛細血管ろ過の正常化、血管透過性に関連する降圧効果だと推測されています。この効果は、ミントロゲノールに類似した製品であるテゲンスを使用している糖尿病性網膜症患者に対する研究でも示唆されています(136)。ブルーベリーの研究では、同様の抑制効果がブルーベリーに対しバイオアベイラビリティが全く関連づけられていない脂肪毒性血管内皮機能不全に対する試験管モデルで実証されています(137)。非増殖性糖尿病性網膜症(n=88)の被験者に12ヶ月間、タゲンFでビルベリーアントシアニン510mgを毎日摂取することは、コントラスト感度の改善に関連しました(138)。30人(139)及び、60人の健康な調査対象者(140)に対する1ヶ月間の横断試験では、アントシアニン摂取は、おそらくコントラスト感度を改善することにより、近視患者の視力調節能力の向上と眼疲労の減少させることに関連していることが示されました。最高容量とプラセボの間には暗順応閾の改善、及び12.5、20、50mg/用量の黒スグリ濃縮物の摂取後の視覚順応の変化が報告されています(141)。最近の健康な成人(n=60及び72)に対する2つの横断研究では、ブルーベリージュースの摂取による網膜の光褪色に軽度の改善が見られたものの、暗順応、暗順応視力、またはコントラスト感度に対する影響は発見されませんでした(142)。興味深いことに、7または346 mgのブルーベリーアントシアニンを1日1回摂取することで、3週間、または12週間の摂取後に光退色回復効果が生じました。健康的な人が短期間アントシアニンを低容量摂取する研究では、暗順応閾、視力、コントラスト感度の改善は見られませんでした(413-146)、これはこのような効果を報告する先行研究と矛盾しています(参考文献129及び130を参照)。

動物モデルにおけるブルーベリーとアントシアニンの視覚への効果[Blueberry and anthocyanin effects in animal models of vision]

In studies using light-induced retinal photoreceptor degeneration, which is a widely used model of human retinal dystrophies (147), neuroprotection by blueberry species was convincingly documented with both long-term (5–35 d) (148, 149) and short-term (2–72 h) (149–153) prophylactic treatments with daily anthocyanin doses between 10 and 500 mg. Retinal inflammation, which is a hallmark of many ocular pathologies, was mitigated in mice fed bilberry extract (500 mg/kg BW) for 4 d after inflammation was induced by intraperitoneal injection of LPS (154). In the bilberry group, retinal electrophysiology was improved, rhodopsin was preserved, and there was less damage to photoreceptors compared to controls (154). In a similar model of retinal inflammation, mice fed for 5 d with 50–200 mg/d bilberry showed a dose-dependent decrease in neurotoxic NO and malondialdehyde, combined with an increase in neuroprotective antioxidant capacity due to glutathione, vitamin C, superoxide dismutase, and glutathione peroxidase (155).

Other ocular pathologies targeting primarily the RGC have also been investigated. The degeneration of RGC in vivo was mitigated with bilberry extract intake [100 mg/(kg ⋅ d)] in a mouse model of optic nerve injury. Bilberry extract (1%) mitigated RGC damage in vitro during oxidative conditions created with 3-(4-morpholinyl) sydnonimine hydrochloride (156). Bilberry also protected RGC of mice in vivo under oxidative conditions created by N-methyl-D-aspartic acid injected into the vitreous (20–100 µg/eye) (156).

Ocular development can be experimentally influenced by berry intake. When myopia was induced in young chicks by interposing a strong minus lens in front of the eye, the impact was less in chicks fed black currant extract (400 mg/kg BW) for 3 d prior to treatment (157). Retinal degeneration and cataract development were slowed with bilberry extract (20 mg/kg BW) in hypertensive OXYS rats that demonstrate senescence-accelerated expression of traits and a short lifespan (158). In neonatal rats where cataracts were induced by subcutaneous injection of sodium selenite, administration of a polyphenol-enriched fraction of bilberry at 40 mg/d was sufficient to prevent cataract formation (159). This effect was probably modulated through the regulation of nuclear factor erythroid 2–related factor 2 and hemoxygenase-1 in the lens (159).

Neonatal mice exposed to a high level of oxygen develop vascular complications similar to the retinopathy of prematurity in humans. Intraocular injection of bilberry extract (300 ng/eye) after neonatal oxygen exposure inhibited the formation of neovascular tufts by possible inhibition of vascular endothelial growth factor A and its downstream-regulated kinases (160).

ヒトの網膜ジストロフィを広く使用する光誘発性網膜光受容体変性を使用した研究では(147)、ブルーベリー種による神経保護効果は毎日10~500mgのアントシアニンを長期間(5-35日)(148、149)、または短期間(2-72時間)(149-153)摂取すること両方の予防的治療効果を実証しました。眼病の特徴として多く見られる網膜の炎症は、マウスにLPSの腹腔内注射によって炎症を誘発させた後に、ビルベリー抽出物(500 mg / kg BW)を4日間与えることにより軽減されることがわかりました(154)。ビルベリー群においては、網膜の電気生理が改善され、ロドプシンが保存され、対象と比較し視細胞への損傷が少なくなることがわかりました(154)。同様の網膜炎症モデルでは、5-50mg/日のビルベリーを5日間摂取したマウスは、グルタチオン、ビタミンC、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼによる神経保護抗酸化能力の増加に加え、神経毒性が見られないマロンジアルデヒトの用量依存の減少を示しました(155)。また、主に網膜神経節細胞を対象とする他の眼病変も調査されています。視神経損傷のマウスを用いた試験管モデルでは、ビスベリー抽出物[100 mg/(kg・日)]の摂取で網膜神経節細胞の変性が緩和されました。ビルベリー抽出物(1%)は試験管モデルにおいて3-(4-モルホリノシド)シドノンイミン塩化水素により作られた酸化条件において網膜神経節細胞の損傷を軽減させました(156)。また、ビルベリーは試験管モデルにおいて硝子体に注入されN-メチル-d-アスパラギン酸(20〜100μg/目)によって作られた、酸化条件においてマウスの網膜神経節細胞を保護しました(156)。
視覚の発達は、ベリーの摂取により実験的に影響を受ける場合があります。若いヒヨコの目に強いマイナスレンズを挿入することにより近視を誘発させる実験では、黒スグリ抽出物(400mg/kg体重)を実験の3日前に与えたヒヨコにおいて実験の影響は少なくなりました(157)。老化促進させた短命の高血圧OXYSラットにおいては、ビルベリー抽出物(20mg/kg 体重)を摂取することで網膜変性と白内障の発症を遅らせることがわかりました(158)。亜セレン酸ナトリウムの皮下注射によって白内障を誘発させた新生児ラットにおいて、40 mg/日のビルベリーの濃色ポリフェノール投与は、白内障の形成を防ぐのに十分だということがわかりました(159)。この効果は水晶体の赤血球系転写因子2関連転写因子2及びヘムオキシナーゼ-1の調整により調節されています。高レベルの酸素にさらされた新生児マウスは、ヒトの未熟児網膜症に類似した血管合併症を発症します。高レベル酸素に暴露された後の新生児にビルベリー抽出物(300ng/目)の眼内注射を行うことで、血管内皮成長因子A及び下流調節されたキナーゼにより新生血管内の房の形成を防ぐことができる可能性があることがわかりました(160)

試験管モデルによるブルーベリー、アントシアニン、視覚生理学試験[Blueberries, anthocyanins, and vision physiology examined in vitro]

The in vitro antioxidative capacity of blueberries and their anthocyanins, used either prophylactically or as a treatment, has been demonstrated in vision-relevant models related to oxygen donation (161, 162), quenching of singlet oxygen (163), glutathione synthesis (149, 164), and glutamate insults (165) in both RPE and RGC primary culture cell lines.

The action of anthocyanins as molecular allosteric effectors has been investigated with the receptor protein rhodopsin (166) and with bestrophin, a protein involved in Best vitelliform retinal dystrophy (167). The allosteric actions of anthocyanins and flavonoids to inhibit cataractogenesis in vitro has been reported (168–171).

Bilberry anthocyanins improved viability and differentiation of cultured human corneal epithelial cells (172) and wild Chinese blueberry (V. uliginosum L.) produced similar benefits in the RPE cell line D407 (173). Blueberry treatment improved the viability and differentiation of human RPE cells during light-induced aging and after multiple replications in vitro (174).

Several studies document a potential role for flavonoids to improve retinal photoreceptor sensitivity in vitro by affecting the rate of rhodopsin regeneration (166, 175–177), or by modulating the inhibition of downstream G proteins involved in the phototransduction cascade (178, 179), or by downregulating retinoid-binding proteins (163). In an in vitro bovine ciliary muscle preparation, anthocyanins interacted with the endothelin-1 pathway to reduce muscle contractility, which relates to accommodative processes for distance vision in myopic eyes (180).

試験管モデルにおいて予防、または治療に使用されるブルーベリーとそのアントシアニンの抗酸化能力は加齢黄斑変性および網膜神経節細胞培養細胞株の両方で、酸素供与(161、162)、一重項酸素の消去(163)、グルタチオン合成(149、164)、およびグルタミン酸損傷(165)に関連する視覚関連の実験モデルで実証されています。分子アロステリック効果としてのアントシアニンの作用は受容体タンパク質ロドプシン(166)及び概要黄斑ジストロフィに関係するタンパク質であるベストロフィン(167)で調査されています。アントシアニンとフラボノイドの試験管モデルでは白内障の発生を防ぐアロステリック効果が報告されています(168-171)。ビルベリーアントシアニンは培養ヒト角膜上皮細胞の生存率、分化を向上させ(172)、ワイルドチャイニーズブルーベリー(V. uliginosum L.)は網膜色素上皮細胞株D407に同様の効果をもたらしました(173)。ブルーベリーは光誘発老化、及び再生後のヒト網膜色素上皮細胞の生存率、分化を改善しました(174)。複数の研究において、ロボプシンの再生速度に影響を与えること(166、175–177)、光伝達カスケードの下流Gタンパク質の妨害を調整すること(178、179)またはレチノイド結合タンパク質を減少させる(163)ことにより、試験管モデルにおいてフラボノイドの網膜視細胞の感受性を改善する潜在的な役割を実証しています。ウシの毛様体筋の調節において、アントシアニンはエンドセリン-1経路と相互作用して筋収縮性を低下させました。これは近視眼の遠方視の調節プロセスに関連するものです(180)。

ブルーベリー、アントシアニン、及び食品加工[Blueberries, Anthocyanins, and Food Processing]

Fresh blueberries are delicate and often processed soon after harvest to preserve them. Individual quick freezing is a widely used means to preserve blueberries, to retain vitamin C, total phenolics, anthocyanins, and antioxidant capacity (181). The percentage loss of blueberry anthocyanins during −18°C storage was 12% after 10 mo of storage (181).

Dried blueberries can be stored at room temperature. Whereas conventional thermal dehydration can cause significant losses to anthocyanins (182), freeze-drying is an excellent means to remove water while preserving blueberry phytochemical quality (183). Freeze-dried blueberry powder loses anthocyanins in a temperature-dependent manner with a half-life of 139, 39, and 12 d when stored at 25, 42, and 60°C, respectively (184).

Radiant zone drying of blueberry extract did not affect anthocyanin or total phenolic content (185). Nonthermal technologies such as high pressure and pulsed electric fields used in conjunction with refrigerated storage helped to retain blueberry vitamin C, total phenolics, and anthocyanins immediately after processing (186).

Blueberries can be processed into shelf-stable products (e.g., canned fruit, juices, and preserves); however, processing can lead to changes in the phytochemical profile. During juice and purée processing, heat, oxygen, and enzymes can degrade blueberry phytochemicals, with greatest losses to vitamin C and anthocyanins. Blueberries are low in ascorbic acid and high in anthocyanins (187), and notably anthocyanins are readily degraded by ascorbic acid (188, 189).

Homogenization of whole blueberries leads to oxidative loss of anthocyanins, proanthocyanidins, and flavonols, due to polyphenol oxidase (190). Enzyme-catalyzed oxidative damage can be mitigated by blanching prior to milling and depectinization (191). Pasteurization to inactivate micro-organisms and enzymes typically results in minor (<10%) losses of blueberry polyphenolic compounds, although product flavor can be adversely affected (192). Polyphenolic compounds are lost when polyphenolic-rich skins and seeds in the press cake are physically removed (193–195). Shelf-stable blueberry products like jam (196), juice (197), and extracts (198) can lose polyphenolic compounds when stored at ambient temperature whereas refrigeration mitigates losses. Blueberry processing can drastically change fruit composition; therefore, processing methods that optimize extraction and shelf stability of health-beneficial compounds are worthy objectives.

新鮮なブルーベリーは繊細で、多くの場合収穫後にすぐ加工し保存します。ブルーベリーの急速冷凍は果実の保存、ビタミンC、フェノール類、アントシアニン、抗酸化作用の保持に広く使用されている加工方法です(181)。-18度で保存されたブルーベリーのアントシアニン損失率は10ヶ月の保管で12%でした(181)。
ドライブルーベリーは室温で保存できます。従来の乾燥法はアントシアニンを大きく損失させる可能性がありますが(182)、フリーズドライはブルーベリーの植物科学的な品質を維持しながら水分を取り除く優れた方法です(183)。フリーズドライしたブルーベリーパウダーは、25、42、および60°Cで保存した場合、それぞれ139、39、および12 日の半減期でその温度に依存しアントシアニンを消失させます(184)。ブルーベリーの放射乾燥は、アントシアニン、または総フェノール含有量に影響を及ぼしません(185)。冷蔵貯蔵と組み合わせて使用される高圧およびパルス電界などの非熱技術は、加工直後にブルーベリービタミンC、総フェノール、アントシアニンの維持に役立ちます(186)。
ブルーベリーは、貯蔵安定性のある製品(缶詰、ジュース、ジャムなど)に加工することができます。 ただし、処理により、植物化学物質プロファイルが変化する可能性があります。ジュースやピューレに加工する途中に熱、酸素、酵素が加わることでブルーベリーの植物化学物質が分解され、ビタミンCとアントシアニンが最も多く失われます。ブルーベリーはアスコルビン酸が少なく、アントシアニンが豊富です(187)、特にアントシアニンはアスコルビン酸によって簡単に分解されてしまいます(188、189)。ブルーベリーの均質化させることは、ポリフェノールオキシダーゼによるアントシアニン、プロアントシアニジン、およびフラボノールを酸化させ、失わせることに繋がります(190)。酵素触媒による酸化は、製粉および脱ペクチン化の前に湯通しすることにより軽減することができます(191)。
微生物や酵素を不活性化するために行う低温殺菌は、通常、少量のブルーベリーポリフェノール化合物を損失(<10%)させますが、風味に悪影響を与える場合があります(192)。ポリフェノール化合物は、プレスケーキのポリフェノールが豊富な皮や種子を物理的に除去することで失われます(193–195)。貯蔵安定性のあるジャム(196)、ジュース(197)、抽出エキス(198)などのブルーベリー製品は、常温で保管することでポリフェノール化合物を損失する可能性がありますが、冷蔵することでその損失を減らすことができます。 ブルーベリーを加工することで、果実の構成を大きく変えてしまう可能性があります。したがって、健康に効果的な化合物を抽出すること、貯蔵安定性を最適化することが大切です。

おわりに[Conclusions]

Selected research documenting blueberries as a health-promoting food has been presented. Evidence supporting a role for blueberries and anthocyanins in human health is outlined according to human observational and clinical evidence, followed by mechanistic research using animal and in vitro models. Blueberry treatments generally produce larger effects in experimental models involving stress or disease risk.

The relative amount of evidence presented supporting cardiovascular, glucoregulation, neuroprotection, and vision benefits differs. For example, whereas there is abundant epidemiological evidence for the cardioprotective effects of blueberries and anthocyanins, epidemiological evidence for blueberry or anthocyanin benefits in human vision is lacking. And where there is substantial clinical evidence showing blueberry-related improvements in cognition and brain function, there is relatively little epidemiological evidence on anthocyanins in this area.

The anti-inflammatory, antioxidant, and vasoprotective effects of blueberry components together contribute to well-regulated glucose delivery to insulin-sensitive tissues and good metabolic function. Each of these aspects has implications in multiple areas of healthy aging. Notably, biomarkers of cardiometabolic dysfunction are associated with risk for vascular and Alzheimer-type dementia in late life (92, 93), which may be related to the mitigation of neuroinflammation.

Improvement in anti-inflammatory biomarkers associated with blueberry intake is supported by observational (8), clinical (48), animal (87), and in vitro (114) evidence. Anti-inflammatory and immune benefits of blueberries may involve mucin-associated and other colonic microbiota (67), which constitutes a new domain for berry health research.

Blueberry benefits have been observed in both short-term (see, for example, references 18, 78, and 100) and long-term human interventions (see, for example, references 76 and 94), which suggests multiple modes of action.

In blueberry health research, several important areas remain poorly understood. For example, the dose dependency of clinical effects is mostly unclear (18, 101, 142). The bioactivity of anthocyanin metabolites in vivo, both collectively and individually, is still mostly unknown, as is the importance to health of anthocyanins localized in tissues. Another important question is the relative bioactivity in the colon of phenolic breakdown products of blueberry anthocyanins compared with similar phenolic compounds from other plant foods in the diet. Notably, these gaps in knowledge do not detract from our ability to tap into blueberry health benefits by increasing public consumption.

This review of research findings will hopefully aid consumers, healthcare providers, and the food and health industry to understand the current state of knowledge on blueberries and health. It can be safely stated that daily moderate intake (50 mg anthocyanins, one-third cup of blueberries) can mitigate the risk of diseases and conditions of major socioeconomic importance in the Western world.

健康を促進する食品としてブルーベリーを紹介する研究は複数発表されています。ヒトの健康におけるブルーベリーとアントシアニンの役割を裏付ける証拠は、観察および臨床的証拠に従って概説され、動物および試験管モデルを使用した機械的研究がそれに続いています。一般的にブルーベリーの効果はストレスや病気のリスクを伴う実験モデルでより大きな効果をもたらします。心血管、糖調節、神経保護、および視覚への効果を裏付ける相対的な摂取量は異なります。例えば、ブルーベリーとアントシアニンの心臓保護作用についての疫学的根拠は豊富に示されていますが、ヒトの視覚におけるブルーベリー、またはアントシアニンの効果についての疫学的根拠は不足しています。また、認知能力と脳機能を改善するブルーベリーに関連する実質的な臨床的根拠はありますが、この分野のアントシアニンに関する疫学的根拠は比較的少数です。
ブルーベリー成分の抗炎症作用、抗酸化作用、血管保護作用はともに、インスリン感受性組織へのグルコース送達の制御と代謝機能の向上に貢献しています。これらの作用は、健康的に老化していくための複数の領域へ影響を及ぼします。特に、心血管代謝機能障害のバイオマーカーは、晩年の血管性およびアルツハイマー型認知症の発症リスクに関連性が見られ(92、93)、これは神経炎症の緩和に関連する可能性も指摘されています。ブルーベリーの摂取に関連する抗炎症性バイオマーカーの改善は、観察試験(8)、臨床試験(48)、動物試験(87)、および生体外試験(114)により裏付けられています。ブルーベリーの抗炎症及び免疫の効果には、ブルーベリーの健康研究の新しい領域であるムチン関連及び他の結腸微生物叢が含まれる場合があります(67)。ブルーベリーの効果は短期的(例えば参考文献の18、78、100を参照)及び長期的な人的介入(例えば参考文献76及び94を参照)の両方で観察されており、複数の作用機序を示しています。
ブルーベリーの健康研究では、複数の需要な分野に関する理解が不十分なままです。例えば、臨床効果における用量依存性はほとんどわかっていません(18、101、142)。アントシアニン代謝物の生体内での生体活性は集合的にも個別にも細胞内に局在するアントシアニンの健康への影響と同様に、まだほとんどわかっていません。
別の重要な問題は、結腸におけるブルーベリーアントシアニンのフェノール分解物と他の植物性食品に由来する類似のフェノール化合物と比較した場合の相対的な生体活性です。こうした知識のギャップはブルーベリーを消費する上で、特にその健康効果を活用できなくするものではありません。この調査結果のレビューが、消費者、医療従事者、食品及び健康産業にとってブルーベリーと健康に関して理解することに役立つことを期待しています。適度な摂取(アントシアニン50mg、ブルーベリー3分の1カップ)は西洋社会において社会経済的に重要な疾病や罹患のリスクを軽減させることは間違いありません。

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